Artículo Científico por: Izair Jefthé Rodrigues, Onildo Campos, Augusto Queiroz Rodrigues, Gabriel Campos, Denis Souza




RESUMEN

Las antocianinas pertenecen al grupo de los flavonoides y se ha descrito que poseen importantes actividades biológicas, como acciones antioxidantes, antiinflamatorias y neuroprotectoras. Los beneficios de las antocianinas en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la demencia, la neurotoxicidad y la enfermedad de Huntington, en las que promovieron un efecto glioprotector, contribuyendo al mantenimiento de la homeostasis de los astrocitos por su efecto antioxidante y por la modulación de la acetilcolinesterasa, lo que puede haber favorecido la protección observada en cuanto a la disminución del déficit de memoria y refuerza el prometedor potencial terapéutico de las antocianinas.


INTRODUCCIÓN

Las enfermedades neurodegenerativas conducen a la pérdida de función y de estructura neuronal; estas enfermedades se asocian al desequilibrio entre la producción de radicales libres y de antioxidantes. El deterioro cognitivo es un elemento fundamental para distinguir entre individuos que padecen o no demencia (5). Se sabe que las enfermedades neurodegenerativas originan gran parte de las demencias, sobre todo las más prevalentes en el ser humano, ¨Alzheimer y Parkinson¨(10).

El Alzheimer se considera una demencia primaria, en la que las funciones cerebrales se degradan lenta y gradualmente y se pierden de forma irreversible. La enfermedad de Alzheimer es un gran problema que ha aumentado debido al crecimiento de la expectativa de vida de la población en general (10,1). Fue descubierta en 1906 por Alois Alzheimer, utilizando criterios de pérdida progresiva de memoria, desorientación y marcadores patológicos (placas seniles y ovillos neurofibrilares) (1).


Al principio se supuso que la enfermedad de Alzheimer era una condición rara; posteriormente se consideró una consecuencia inevitable del envejecimiento. Siendo el cerebro el principal órgano metabolizador de oxígeno y, aun así, con mecanismos antioxidantes de protección relativamente débiles (3), se vuelve especialmente vulnerable al estrés oxidativo. La acumulación de estrés oxidativo puede inducir daños celulares y al sistema de reparación del ADN en la disfunción mitocondrial, con factores considerados clave, responsables de acelerar el proceso de envejecimiento y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas(1).


Tian et al. (2021) utilizaron las antocianinas en ratones y analizaron los compuestos orgánicos volátiles, que son productos o intermediarios del metabolismo corporal y pueden reflejar el estado de salud del organismo. En los ratones a los que se les indujo Alzheimer, durante las pruebas de orina y de heces, se observó como resultado que el grupo tratado con antocianina presentó un menor contenido de p-cresol, que proviene de la fermentación de aminoácidos y se considera tóxico para el intestino(11).

También presentaron un menor contenido de nonanol, que genera un efecto proinflamatorio, dado que sus metabolitos pueden inducir inflamación crónica de bajo nivel, y una mayor cantidad de cetonas, tanto en las heces como en la orina, lo que indica que la antocianina con una alta tasa de ácidos grasos sufrió oxidación en el intestino, lo cual es beneficioso para el cuerpo humano(15).

Las antocianinas son pigmentos naturales que pertenecen al grupo de los flavonoides. Sus componentes son responsables de la coloración de una gran variedad de frutas, como uva, cereza y fresa, entre otras, flores (hibisco rojo), legumbres y hortalizas(13). Las antocianinas presentan un elevado poder antioxidante, con acciones efectivas en el combate del estrés oxidativo del metabolismo humano, que desencadena diversas enfermedades crónicas no degenerativas como diabetes, cáncer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la neurotoxicidad y la enfermedad de Huntington; por lo tanto, se utilizan en la prevención y el tratamiento de estas enfermedades(16).

 

METODOLOGÍA 

Se realizó una búsqueda sistemática en las plataformas electrónicas de datos de la Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud Hilton(Lilacs), PubMed y Science Direct de artículos que presentaran beneficios del consumo de antocianinas en relación con la prevención y el tratamiento de algunas enfermedades. Las búsquedas abarcaron artículos de los años 2011 a 2021. Los artículos incluidos en esta revisión son originales con abordaje en estudios in vivo e in vitro. Los términos utilizados fueron “antocianina y sus derivados”, “enfermedades neurodegenerativas”, “neuroprotección”.

En la selección de los estudios, primero se evaluaron los títulos y, posteriormente, los resúmenes. Una vez seleccionados, estos estudios se analizaron en su totalidad, considerando el efecto del consumo de antocianinas en la prevención de enfermedades, y fueron elegibles aquellos que cumplían estos aspectos: artículos originales; observacionales, clínicos y experimentales (in vitro e in vivo).

 

 OBJETIVO

Evaluar el efecto neuroprotector y antioxidante del tratamiento con extracto rico en antocianinas en enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer, demencia y Parkinson.

 

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Las antocianinas son pigmentos naturales que pertenecen al grupo de metabolitos secundarios de los vegetales conocidos como flavonoides; sus principales funciones en los vegetales son la atracción de agentes polinizadores y dispersores de semillas, además de la protección de diversos tejidos de la planta durante las etapas de su ciclo de vida(16). Estas antocianinas se encuentran en frutas como el açaí, la ciruela, la mora, la cereza, el higo, la frambuesa, la jabuticaba, el jambolán, la uva y la fresa, y en vegetales como la col morada, la papa morada, la berenjena, el arroz negro y el arroz rojo(4).

Son importantes compuestos bioactivos que presentan nutrientes funcionales, con una expresiva actividad antioxidante, lo que viene despertando gran interés principalmente por su alta prevalencia en las dietas, como compuestos omnipresentes en muchas materias primas de origen vegetal. Las antocianinas componen el mayor grupo de pigmentos solubles en agua del Reino Vegetal y presentan una molécula constituida por dos o tres partes: una aglicona (antocianidina), un grupo de azúcares y un grupo de ácidos orgánicos(16).

Las antocianinas, una clase de flavonoides solubles en agua, que son pigmentos coloridos naturales presentes en diversas plantas coloridas, como frutas y vegetales, han recibido amplia atención por sus efectos neuroprotectores en el Sistema Nervioso Central (SNC)(12). Varios trabajos de la literatura han demostrado importantes actividades biológicas de estos compuestos. Además de acciones antioxidantes, tienen funciones antienvejecimiento, antiinflamatorias, antibacterianas, de protección de la visión y otras funciones fisiológicas, y también pueden reducir el nivel de estrés oxidativo y la neuroinflamación en el cuerpo y mejorar la vitalidad de la microglía(6).

El color de las antocianinas generalmente cambia con el pH y, a medida que el pH varía, su color pasa del rojo a diferentes colores, como morado, naranja, incoloro y azul(4). Como resultado, se utilizan ampliamente en las industrias alimentaria, farmacéutica y cosmética. Existen más de 20 antocianinas conocidas en la naturaleza, entre ellas cianidina, delfinidina, malvidina, peonidina, petunidina y pelargonidina; estas seis son las antocianinas más comunes(7).

La estabilidad de las antocianinas depende de la presencia del anillo B y de los grupos hidroxilo o metoxi en su estructura, siendo la antocianina-3-glucósido (C3G) la más ampliamente distribuida en la naturaleza(14). Las antocianinas se consideran ingredientes alimentarios funcionales útiles, por conferir diversos beneficios a la salud, y emergen como ingredientes prometedores para la industria alimentaria(16).

Las antocianinas están compuestas por una estructura básica llamada antocianidina o aglicona, formada por dos anillos aromáticos (A y B) unidos a un anillo heterocíclico con presencia de oxígeno (C), como puede observarse en la Figura 1(8).

 

Figura 1. Estructuras químicas de seis antocianidinas comunes (forma flavilio) y sus fuentes con base en la información actual. ( A ) Estructura básica; ( B ), seis antocianidinas comunes. * indica que λ max significa la longitud de onda en la que una sustancia presenta su absorción de fotones más intensa.


Fuente: Adaptado de Kzenovic et al., 2015

 

Algunos experimentos con adultos mayores diagnosticados con demencia tipo Alzheimer, de leve a moderada, nos evidenciaron que el consumo diario de 200 mL de jugo de cereza rico en antocianinas durante doce semanas promovió una mejora de la fluidez verbal y de la memoria de corto y largo plazo (21). También se encontró que el consumo de jugo de uva Concord (6,3 a 7,8 mL/kg/día – 46 % de antocianinas) por individuos mayores de 68 años con deterioro cognitivo leve, durante dieciséis semanas, promovió un aumento de la activación neuronal en áreas corticales y una mejora de la memoria(20).

Cabe destacar que algunos trabajos previos ya demostraron que el pretratamiento con antocianinas durante siete a diez días fue capaz de prevenir el déficit de memoria y las alteraciones en las actividades de las enzimas AChE, Na+ ,K+ - ATPasa y Ca2+ -ATPasa, y en los niveles de nitrato y nitrito en la corteza cerebral y el hipocampo de ratas sometidas a un modelo de demencia esporádica tipo Alzheimer inducida por STZ (19).

 

NEUROPROTECCIÓN

La neurotoxicidad se define como cualquier efecto adverso que perturbe el funcionamiento normal del sistema nervioso central o periférico; puede ser provocada por un agente biológico, físico o químico con capacidad de alterar la integridad de un organismo(1). Los efectos neurotóxicos se producen por una acción directa o indirecta sobre el sistema nervioso y pueden dar lugar a cuadros leves y transitorios, así como a secuelas que pueden durar toda la vida, con síntomas de pérdida de razonamiento y memoria, confusión mental, entre otros(10).

En un estudio realizado por Shah et al. (2016), se evaluó la eficacia terapéutica de las antocianinas contra la neurotoxicidad inducida por glutamato en el cerebro de rata en desarrollo. Con el tratamiento con antocianinas se observó una reducción significativa de los niveles de glutamato en el hipocampo. Se sabe que la neuroinflamación es una consecuencia de la neurotoxicidad cuando es inducida por glutamato, y la antocianina suplementada actúa directamente sobre la activación de las células gliales e inhibió la expresión de las proteínas(15).

Las antocianinas redujeron la extensión de la apoptosis neuronal in vitro en la enfermedad de Huntington, que es una enfermedad neurodegenerativa cerebral causada por la mutación en el gen de la proteína huntingtina(2). La enfermedad de Huntington se caracteriza por movimientos involuntarios arrítmicos, con alteraciones psiquiátricas, deterioro cognitivo y demencia progresiva. Al ser genética, existe probabilidad de transmisión hereditaria; no tiene cura, aunque es posible el uso de medicamentos químicos que alivian los síntomas de los individuos(6) .

Desarrollado por Mollersen et al. (2016), un estudio utilizó las antocianinas como tratamiento para comprobar la reducción del número de lesiones oxidativas, con la repetición citosina-adenina-guanina (CAG) del ADN, lo que indica que el tratamiento con antocianinas en ratones R6/1 HD presentó resultados satisfactorios en los síntomas de déficits cognitivos.

Algunos estudios in vivo demostraron la capacidad de las antocianinas de atravesar la BHE, detectándose en regiones cerebrales relacionadas con el aprendizaje y la memoria, como la corteza cerebral y el hipocampo. Se identificaron antocianinas no metabolizadas en cerebros de ratas alimentadas con una dieta suplementada con extracto de arándano (2 %) durante diez semanas(18). En otro trabajo, se suministró a ratas una dieta con antocianinas de extracto de mora durante quince días, encontrándose en el cerebro 0,25 ± 0,05 nmol/g de tejido de antocianinas(21).

Un estudio in vitro evaluó el transporte de antocianinas a través de un modelo celular de BHE, lo que sugiere que estos compuestos y sus metabolitos eran capaces de atravesar esta barrera, influenciados por la lipofilicidad (22).

Las antocianinas han demostrado un gran potencial y efecto beneficioso frente al deterioro cognitivo y la neurodegeneración relacionada con el envejecimiento; los mecanismos que pueden estar involucrados en su capacidad neuroprotectora incluyen la actividad antioxidante, la actividad antiinflamatoria, la modulación de la señalización neuronal y de la expresión génica relacionadas con la plasticidad sináptica y el aumento del flujo sanguíneo cerebral(14).

Sus metabolitos son conocidos tanto por la promoción como por la inhibición de la microbiota intestinal y pueden impedir la proliferación de bacterias patógenas, tanto grampositivas (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus y Listeria monocytogenes) como gramnegativas (Escherichia coli, Salmonella entérica , y Citrobacter freundi) .Las antocianinas pueden estimular el crecimiento de bacterias beneficiosas, como Bifidobaterium spp., Lactobacillus , Enterococcus spp.in vitro y en humanos(8).

El efecto neuroprotector de las antocianinas ha sido respaldado por estudios in vitro, in vivo y en humanos. El pretratamiento de células de neuroblastoma humano con cianidina fue capaz de inhibir la formación en los niveles extracelular y extracelular/intracelular, respectivamente; la cianidina también evitó la inducción de eventos apoptóticos. Células de neuroblastoma de ratón (N2A) incubadas con los péptidos Aβ25-35 y Aβ1-40 y, después, tratadas con antocianinas mostraron una disminución de la formación de ERO, preservación de la homeostasis del Ca2+ e inhibición de la activación de la enzima β-secretasa (23).

El metabolismo excitatorio de aminoácidos y neurotransmisores y diversas causas (como la agregación de β-amiloide (Aβ), el desequilibrio de calcio, etc.) pueden dañar las mitocondrias, produciendo así un gran número de especies reactivas de oxígeno y causando estrés oxidativo mitocondrial. La activación de las células gliales, especialmente de la microglía, conduce a inflamación local y a la muerte de muchas neuronas. Las citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina (IL-Iβ) liberadas por la microglía, primero activan a los astrocitos; las citocinas liberadas por los astrocitos activan a la microglía, induciendo así la apoptosis de las células neurales y produciendo inflamación neuronal(23,8,9).

Cantidades excesivas de muchos neurotransmisores producirán excitotoxicidad en el sistema nervioso, como el glutamato, los receptores de ácido 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) y los receptores de ácido kaínico (KA), y el Ca 2+ y el K + interactuarán con algunos neurotransmisores (como el glutamato), induciendo así la disfunción mitocondrial(19).


 

Figura 2: Sistema del eje microbio-intestino-cerebro

Fuente: Adaptado de Kzenovic et al., 2015

 

Figura 2: Patogénesis de las EN bajo el sistema del eje microbio-intestino-cerebro. A. Excitotoxinas. El glutamato se libera de las neuronas y se une a los receptores (NMDA, AMPA); junto con la captación de glutamato por el transportador de aminoácidos excitatorios 2 (EAAT2) en los astrocitos y la acción de factores externos (por ejemplo, KA), esto conduce al aumento de la excitotoxicidad del glutamato, promoviendo así el flujo de Ca 2+, el estrés del retículo endoplasmático y cascadas de señalización proapoptótica. B. Neuroinflamación. Las interacciones entre las células gliales predisponen a la neuroinflamación, especialmente astrocitos y microglía.

 

Las antocianinas extraídas de arándanos y de grosellas reducen la producción de ERO; las antocianinas pueden restringir la producción de mediadores proinflamatorios en la microglía y evitar daños a las células inflamatorias causados por Aβ, ejerciendo así efectos neuroprotectores(19). El mecanismo de investigación relacionado muestra que las antocianinas inhiben la actividad del factor nuclear-κB (NF-κB), la activación de la cinasa N-terminal c-Jun (JNK) y la proliferación microglial para suprimir las respuestas neuroinflamatorias, lo que sugiere que el NF-κB y la JNK pueden ser posibles blancos de las antocianinas(4). Las antocianinas podrían reducir la desregulación del Ca 2+, la acumulación de ROS y las proteínas cinasas dependientes de AMP en la línea celular de hipocampo de ratón tratada con KA (HT22) y en la activación de neuronas prenatales primarias de rata (AMPK) y el aumento en el porcentaje de células apoptóticas(6).

Esto induce una agregación anormal de proteínas y aumenta el eflujo de calcio intracelular, lo que desencadena una cascada de señalización proapoptótica de estrés oxidativo y disfunción mitocondrial. El estrés oxidativo provoca niveles excesivos de oxígeno reactivo y de nitrógeno reactivo en las mitocondrias, exacerbando la función mitocondrial anormal(14).

En última instancia, esto conduce a la liberación de factores inductores de apoptosis y de la proteína señalizadora proapoptótica (cyt c), que a su vez activa la cascada de caspasas u otras proteínas apoptóticas para formar vesículas apoptóticas, lo que en última instancia lleva a la apoptosis neuronal. HPA: eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal; células endocrinas intestinales; CEEs: BBB: barrera hematoencefálica; SNC: sistema nervioso central; ROS/RNS: especies reactivas de oxígeno, especies reactivas de nitrógeno(6).

La apoptosis es una causa directa de trastornos neurológicos, y el Aβ, el lipopolisacárido (LPS) y el glutamato, como toxinas, pueden causar respuestas en cascada neuronal, incluida la apoptosis mediada por estrés del retículo endoplasmático y las vías apoptóticas dependientes de mitocondrias(11). Por otro lado, los péptidos Aβ inducen la acumulación de proteínas mal plegadas, lo que conduce a la agregación anormal de proteínas y al aumento de los flujos intracelulares de calcio; una combinación de glutamato y lipopolisacárido induce entonces la apoptosis neuronal(4).

En otra vía, las mitocondrias liberan factores inductores de apoptosis y citocromo c (cyt c), y se activan proteasas específicas de cisteína (caspasas) u otras proteínas relacionadas con la apoptosis para formar vesículas apoptóticas, que interrumpen la apoptosis neuronal(6).

 

CONSIDERACIONES FINALES

Algunos mecanismos fueron utilizados por la antocianina en la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El estudio sugiere la observación de puntos comunes en análisis de los compuestos orgánicos volátiles de pacientes con esta enfermedad: las antocianinas actúan disminuyendo el efecto proinflamatorio del nonanol, inhiben la fermentación que genera el p-cresol, realizan una oxidación positiva para el intestino y favorecen la formación de cetonas. Ya en la enfermedad neurotóxica, la acción de la antocianina se debe a su mecanismo potencial de disminuir la neurotoxicidad mediante la reducción de la apoptosis neural; en la enfermedad de Huntington, los resultados muestran que las antocianinas reaccionaron de forma protectora, reduciendo el número de lesiones oxidativas del ADN.

Las antocianinas tuvieron, de hecho, varios efectos beneficiosos en los estudios analizados al ser consumidas, debido a su elevada capacidad antioxidante; demuestran que este compuesto bioactivo puede utilizarse en la prevención y el tratamiento de enfermedades crónicas, actuando de forma protectora, reductora y moduladora celular, activando vías, y puede servir como forma de prevenir y tratar enfermedades como el Alzheimer, la enfermedad neurotóxica y la enfermedad de Huntington, entre muchas otras.

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